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CMT Research Foundation: Perspetiva de um financiador, Riann Egusquiza, Diretora de Investigação

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CMT Research Foundation Riann Egusquiza

Prefácio: As doenças raras, incluindo Charcot-Marie-Tooth (CMT), coletivamente afetam mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Sabemos que o financiamento da investigação é necessário para o avanço da nossa compreensão e para o desenvolvimento de tratamentos para as pessoas com esta doença. No entanto, também sabemos que o financiamento tem de ser utilizado de forma eficiente. Nesta série de entrevistas sobre a Perspetiva do financiador, temos o prazer de falar com Riann Egusquiza, Diretora de Investigação da CMT Research Foundation, que partilha connosco a sua paixão por ajudar as pessoas com CMT através do apoio aos investigadores. Continue a ler para saber como a CMT Research Foundation apoia os investigadores da CMT e os seus bolseiros.

Por favor, diga-nos mais sobre a doença de Charcot-Marie-Tooth, nomeadamente, quão rara é e se existe uma cura para a mesma?

Charcot-Marie-Tooth engloba um grupo de neuropatias periféricas crónicas hereditárias que resultam na degradação dos nervos. Os doentes com CMT sofrem de atrofia muscular progressiva das pernas e dos braços, causando problemas de locomoção, corrida e equilíbrio, bem como um funcionamento anormal das mãos e dos pés. A CMT afeta uma em cada 2500 pessoas (aproximadamente a mesma prevalência que a fibrose quística), incluindo 150 000 americanos e cerca de 3 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, não existe tratamento ou cura para a CMT.

Qual é a abordagem da Charcot-Marie-Tooth Research Foundation quando se trata de apoiar investigações sobre CMT?

CMT Research Foundation é diferente de qualquer outra organização CMT. O nosso impacto vai para além da simples realização de investimentos. Identificamos os problemas principais ou lacunas no progresso para uma cura e, em seguida, de forma agressiva encontramos parceiros para atacar os problemas. Apresentámos a CMT à maior comunidade de desenvolvimento de medicamentos , algo que rapidamente aumentou o número de especialistas a trabalhar para solucionar esta doença. Financiamos projetos com a maior probabilidade de resultarem em ensaios clínicos e em tratamentos aprovados num futuro próximo. Todos os investimentos são condicionados, o que significa que os projetos têm de atingir os objetivos definidos para cada fase de trabalho antes de receberem financiamento para a próxima fase. Cada contrato inclui um potencial retorno do investimento inicial da CMT Research Foundation, que é depois reinvestido em novos projetos.

Como é o processo de candidatura ao apoio financeiro do CMTRF? Poderia partilhar mais detalhes, por favor?

Em primeiro lugar os candidatos enviam uma Carta de Intenção (LOI) de 1 a 2 páginas, onde destaca os principais pontos do resumo do seu projeto, a fundamentação científica apoiada por dados preliminares (se disponíveis), objetivos específicos e de que forma os resultados poderão beneficiar o desenvolvimento de medicamentos CMT. Avaliaremos a LOI de acordo com as nossas prioridades de financiamento. Geralmente, esta etapa demora cerca de 3 semanas. Se estiver de acordo com o financiamento, pedimos ao candidato que apresente uma proposta que contenha todos os detalhes do plano experimental, assim como um orçamento detalhado e um cronograma para a conclusão do estudo. A proposta completa será avaliada pelo nosso Conselho Consultivo Científico (SAB). A conclusão desta etapa depende muitas vezes da existência de questões adicionais que o SAB precise de abordar antes de poder ser feita uma avaliação, mas normalmente demora entre 3 a 8 semanas e durante este tempo permaneceremos em contacto com os candidatos. Se um projeto for recomendado para financiamento pelo SAB, é então apresentado ao Conselho de Administração para aprovação final. Consulte a nossa página para obter mais informação sobre o processo de candidatura: https://cmtrf.org/apply/ 

Pode fornecer informações sobre o orçamento atribuído aos projetos elegíveis? E quando os custos de investigação são elevados pode o cofinanciamento ser uma opção?

Não estabelecemos um intervalo de orçamento para um projeto: uma vez que a investigação é financiada por doadores, a maioria dos quais tem uma ligação pessoal com a CMT, o nosso objetivo é aproveitar da melhor forma cada dólar. Isso significa muitas vezes cofinanciar projetos com instituições e outras fundações para podermos apoiar o maior número possível de projetos de investigação. Cada projeto é único e requer a sua própria avaliação, mas se acreditarmos que o projeto levará a tratamentos para a CMT, então encontraremos formas de o apoiar! Uma observação, procuramos que as despesas indiretas sejam inferiores a 10%.

Uma frustração comum para os investigadores é o facto de muitas candidaturas a bolsas não oferecem um feedback mínimo. O processo de candidatura da CMT Research Foundation destaca-se por fornecer aos investigadores orientação especializada para melhoria. Por favor, conte-nos mais!

Apoiar os nossos parceiros de investigação com a nossa experiência agiliza o desenvolvimento de tratamentos para a CMT, que é o nosso objetivo final. Se nos for apresentada uma boa ideia, queremos tirar partido de todos os conhecimentos que pudermos para a preparar para o sucesso. Isto também incentiva os investigadores novos no domínio da CMT a começarem a trabalhar neste espaço, uma vez que seremos o seu parceiro de reflexão e especialista em CMT ao longo de todo o projeto. Por exemplo, se uma proposta nos for apresentada sugerindo a utilização de um determinado modelo e a nossa equipa científica considerar que existe um modelo melhor para utilizar, trabalhamos com o candidato para considerar a possibilidade de modificar a proposta de modo a incluir o melhor modelo E fornecer-lhe os recursos para obter esse modelo.  Resumindo, o nosso objetivo é servir de parceiros aos candidatos para otimizar as propostas de projetos, de modo a que estejam mais bem preparadas para o sucesso e/ou alinhadas com as nossas prioridades de financiamento e, uma vez financiadas, pretendemos continuar a ser parceiros para interpretar os resultados, resolver problemas, dinamizar, etc. Queremos que as boas ideias sejam apoiadas e desenvolvidas num projeto bem sucedido e faremos tudo o que estiver ao nosso alcance para o garantir!

Muitas vezes os investigadores com quem falamos perguntam sobre as taxas de sucesso de determinadas candidaturas a bolsas. Entendemos que este nem sempre é um indicador útil para determinar se um candidato se deve candidatar. Quando os candidatos perguntam sobre a taxa de sucesso, como é que normalmente responde?

A resposta a esta pergunta é complexa, pois pode variar consoante o estado dos fundos disponíveis e as atuais prioridades de investigação. Encorajamos os potenciais candidatos a contactar-nos com a sua ideia para discutir a sua compatibilidade com as nossas atuais prioridades de financiamento. Se a ideia se enquadrar bem, estabelecemos uma parceria com os nossos candidatos para desenvolver uma proposta bem sucedida.

Que conselhos tem para os investigadores interessados na candidatura ao financiamento da CMT Research Foundation?

Apresente-nos as suas melhores ideias! Não se preocupe em ter um conhecimento vasto sobre a CMT- esse é o nosso trabalho. Nós podemos ajudá-lo a determinar se existe um caminho viável para a CMT. Não espere até pesquisar os melhores modelos de CMT para usar- nós sabemos essa resposta. Ligue-nos quando tiver uma ideia, de tecnologia ou um medicamento adequado à CMT. Iremos estabelecer uma parceria consigo através do processo de candidatura e, se o seu projeto for financiado, estaremos lá como seu parceiro ao longo do seu desenvolvimento.

Que beneficiários de financiamento recentes está particularmente orgulhoso de ter financiado?

Aqui estão três dos nossos projetos principais que estão a caminho da clínica: 

  1. Um dos primeiros programas financiados pela CMTRF foi a DTx Pharma, uma jovem empresa que tinha desenvolvido uma plataforma para terapêutica de ARN chamada Oligonucleótido Conjugado com Ligação de Ácido Gordo. Os executivos da CMTRF sugeriram que a plataforma da DTx, desenvolvida para outra indicação, poderia ser relevante para o desafio da administração de medicamentos às células de Schwann.  O CMTRF financiou então um projeto inicial para validar essa ideia em janeiro de 2020.  A DTx Pharma, Inc. (DTx) desenvolveu e testou uma variedade de novos compostos à base de ARN que têm como alvo o PMP22, o gene que, quando excessivamente comprimido, causa a CMT1A. O sucesso desse trabalho rendeu ao DTx uma bolsa do NIH e apoiou a arrecadação de mais de 115 milhões de dólares americanos com base no desenvolvimento do DTx-1252, uma terapia FALCON siRNA de primeira classe para o tratamento de CMT1A. A DTx foi recentemente adquirida pela Novartis por mil milhões de dólares. A Novartis está agora a trabalhar para levar o composto CMT1A a ensaios clínicos em humanos. E antes de o CMTRF se reunir com eles em 2019, o DTx não tinha ouvido falar do CMT.
  2. Uma terapia inovadora genética para a CMT1A continua a fazer progressos no início do desenvolvimento, impulsionada pelos esforços de investigação em colaboração do Dr. Kleopas Kleopa do Instituto de Neurologia e Genética na Grécia, e do Dr. Scott Harper do Hospital Infantil Nationwide, em Columbus, Ohio, e apoiada por financiamento do CMTRF. Este programa foi licenciado à Armatus Bio como ARM-101 e está a produzir resultados convincentes em estudos pré-clínicos. . A potencial terapia baseia-se na investigação que a CMTRF financiou  pelo famoso especialista em doenças neuromusculares, Dr. Kleopas Kleopa, em colaboração com o especialista em tratamentos baseados em RNAi para doenças neuromusculares, Dr. Scott Q. Harper e a sua equipa do Nationwide Children’s Hospital. Historial: A CMTRF contactou o Dr. Kleopa (que já tinha estudado a terapia genética viral em duas outras formas de CMT) sobre a relevância da sua abordagem à CMT1A. Após discussões subsequentes com o nosso Conselho Científico Consultivo , a CMT Research Foundation financiou o projeto. Em colaboração com o Dr. Harper, a equipa do Dr. Kleopa desenvolveu um RNAi vetorizado para a CMT1A que tem como objetivo reduzir ou eliminar os sintomas da doença através da diminuição dos níveis de PMP22, o responsável pela CMT1A.
  3. A Oryzon Genomics apresentou dados positivos de eficácia pré-clínica do ORY-4001, um inibidor seletivo da histona desacetilase 6 (HDAC6), afirmando que o tratamento com ORY-4001 foi capaz de reverter os sintomas de progressão da doença num modelo aminal de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Os resultados apresentados são fruto da colaboração entre a Oryzon e a CMT Research Foundation em 2022 para explorar o potencial terapêutico dos inibidores da HDAC6 da Oryzon. A Oryzon está agora a realizar estudos necessários para entender a segurança, eficácia, e as propriedades do medicamento ORY-4001 para apoiar a utilização deste composto para ensaios clínicos em humanos.

O que mais o motiva no seu trabalho?

As pessoas afetadas pela CMT sofrem uma vida inteira de dores físicas contínuas, sofrimento emocional, humilhação e desconforto permanente. Pode ser muito difícil andar, pegar em pequenos objetos, vestir-se e participar em qualquer forma de atividade física intensa. Consoante a forma e o tipo de doença, é possível o confinamento a uma cadeira de rodas. A doença é progressiva e, como tal, avança com o tempo, pelo que não se faz ideia de quão afetado será nos próximos anos.  Do ponto de vista emocional, a CMT tem um custo considerável devido às limitações físicas associadas à doença. Imagine perder a capacidade de utilizar o telemóvel, cozinhar, praticar o seu desporto favorito ou abrir a porta.  Ou que se riam de si em criança por ser “diferente”. Esta é a vida de uma pessoa com CMT.

Agradecimentos

Os nossos sinceros agradecimentos a Riann Egusquiza, Diretora de Investigação da CMT Research Foundation, por este contributo inestimável e a George Simpson, Diretor de Comunicações, pelo apoio a esta iniciativa. Esta entrevista realçou o papel fundamental da CMT Research Foundation e o seu empenho em apoiar investigadores dedicados que se esforçam por melhorar a qualidade de vida das pessoas afetadas pela doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT).

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